Los modelos farmacocin茅ticos-farmacodin谩micos son instrumentos 煤tiles para representar la realidad, si bien son perfectibles todos son incompletos.
La tecnolog铆a de la infusi贸n controlada por ordenador (TCI) ha permitido incorporar variables complejas, mejorando la predicci贸n y la validez de su uso a gran parte de la poblaci贸n, simplificando al anestesi贸logo el complejo trabajo de calcular los ajustes temporales durante la anestesia.
En anestesiolog铆a las decisiones se basan en interpretar se帽ales biol贸gicas muchas veces indirectas, traducidas a nuestros monitores.
Un modelo pretende explicar c贸mo son las cosas o por qu茅 no son lo que queremos, pero a la vez la descripci贸n de la realidad es limitada a nuestros sentidos o a nuestros instrumentos tecnol贸gicos.
La descripci贸n de la farmacocin茅tica (FC) de las drogas es tambi茅n un proceso de simplificaci贸n de la realidad, que intenta describir la sincron铆a de los procesos distributivos y de eliminaci贸n.
Es decir, en base a la matem谩tica trata de explicar un modelo de comportamiento espec铆fico para cada droga.
Es com煤n que la construcci贸n de estos modelos se realiza en ambientes controlados, diferentes de la condici贸n cl铆nica (generalmente cambiante), adem谩s se realiza en poblaciones sanas y que representan parcialmente a un paciente que viene a recibir anestesia.
Eso ha obligado a un trabajo de optimizaci贸n progresivo que, luego de haber construido los modelos m谩s b谩sicos, avanza, agregando a cada modelo m谩s covariables de ajuste (ej.
Propofol: Cin茅tica y Modelos
Propofol tiene algunas complejidades particulares, como su gran liposolubilidad (mayor a la de los gases halogenados) 1 , pero gran aclaramiento y una instalaci贸n del efecto relativamente r谩pida y predecible.
A la vez tiene dificultades en la descripci贸n de la cin茅tica porque tiene un impacto hemodin谩mico moderado que produce per se cambios en las concentraciones plasm谩ticas.
Despu茅s de un bolo inicial, la infusi贸n que se administre debe ser definida fundamentalmente para suplir la distribuci贸n.
Antes de la incorporaci贸n de la inform谩tica a las infusoras electr贸nicas, la complejidad de ajustar mentalmente por el anestesi贸logo todas las covariables a una velocidad de infusi贸n cambiante en el tiempo, fue un factor limitante del desarrollo de la TIVA.
M谩s a煤n cuando la din谩mica quir煤rgica obliga a cambiar el plano adecuado y se vuelve a perder la referencia del momento de la fase distributiva en la que se encuentra.
La esencia de un sistema TCI es convertir un objetivo de concentraci贸n plasm谩tica en una infusi贸n de velocidad variable que se ajusta en el tiempo de la forma como el modelo FC describe la transferencia por distribuci贸n a tejidos profundos y la eliminaci贸n.
La velocidad de perfusi贸n es influida por los par谩metros de los modelos, en especial los dos par谩metros m谩s importantes que son el volumen central (V1) y el aclaramiento desde V1 (Cl1 = V1 x k10).
A mayor V1 mayor es el bolo inicial y por otro lado, la eliminaci贸n es el gran determinante de la perfusi贸n.
El V1 define tambi茅n en parte la transferencia a los tejidos profundos caracterizados como V2 y V3, al influir sobre las constantes de transferencia a V2 (k12 = Cl2/V1) y V3 (k13 = Cl3/V1).
Al tener V1 influenciados por peso o edad, se impactar谩 en los otros par谩metros del modelo.
Los modelos son un proceso de ajuste prueba-error basados en niveles plasm谩ticos medidos y la matem谩tica que mejor describa el proceso.
Por eso para algunos autores la incorporaci贸n de covariables espec铆ficas en la descripci贸n de uno u otro par谩metro puede o no ser significativa.
Modelos Iniciales de Propofol
El modelo que se incorpor贸 a las primeras infusoras TCI de propofol fue concursado entre los de Marsh et al 4 , Dyck y Shafer 5 y Tackley et al 6 y fue evaluado en dos estudios con resultados cl铆nicos muy aceptables (Swinhoe et al 7 - 46 pacientes, MDPE 16,2%; Barvais et al 8 - 21 pacientes, MDPE 21,2%).
En especial las fases de inducci贸n y de decaimiento posteriores a la detenci贸n de la perfusi贸n resultaron mejor descritas. Un estudio prospectivo posterior en m谩s de 400 pacientes, conformaron la base para recomendar las dianas de trabajo cl铆nico. El TCI Diprifusor庐 se expandi贸 en muchos pa铆ses (con excepci贸n de USA y Canad谩) y el sistema se prob贸 como robusto y cl铆nicamente efectivo para pacientes j贸venes.
Incluso se utiliza en ancianos realizando un ajuste a la baja en la Cp diana, pero sin una evaluaci贸n sistem谩tica en esta poblaci贸n.
Un a帽o despu茅s del lanzamiento al mercado se le introdujo una constante m谩s: el ke0 de 0,26 min-1, que permiti贸 predecir el retraso entre la Cp y comportamiento del efecto, facilitando la titulaci贸n.
Este modelo efecto representa un equilibrio a los 4 min posterior a un bolo entre el plasma y el efecto.
S贸lo se mantuvo entonces una forma de administraci贸n guiada a plasma y no al efecto.
Los conflictos provinieron tanto por el tama帽o del bolo de carga en la modalidad conducci贸n (target) al efecto, como de lo que se consider贸 un tiempo de equilibrio muy lento.
Como el modelo de Marsh s贸lo incluye la covariable de peso en el V1 (0,228 l路kg-1), los bolos de carga pod铆an resultar muy grandes para ciertas poblaciones.
Por ejemplo, un paciente independiente de su edad, obeso de 140 kg, recibir铆a 258 mg y una infusi贸n decreciente para alcanzar una diana de 3 ugml-1 y uno de 70 kg, exactamente la mitad del bolo y la infusi贸n.
En este caso el cuestionamiento provino de preguntarse si 驴el peso es la 煤nica covariable que condiciona el bolo inicial y la infusi贸n en forma lineal?
En resumen, este modelo Marsh funciona en una poblaci贸n tipo, pero es cuestionado por no incluir la edad, el g茅nero, o la masa magra en sus par谩metros.
El modelo comercial de Diprifusor庐 condicion贸 el uso a un control electr贸nico de una jeringa pre-llenada, que gener贸, unos a帽os despu茅s, al aparecer otros propofol, el est铆mulo para desarrollar TCI abiertos.
Modelo de Schnider
Conjuntamente progresa la modelaci贸n farmacol贸gica y se publica en 1998 el modelo de Schnider et al 10 ,11 , que se considera m谩s atractivo porque incluye covariables para edad, peso y masa magra, e inclu铆a adem谩s un ke0 extra铆do de un mismo estudio PK/PD integrado8.
El modelo de T. Schnider aparentemente m谩s s贸lido, fue derivado de 24 adultos, y tiene algunas particularidades: un V1 fijo de 4,27 l.
Esto hace que, independiente del peso o la edad, el bolo de carga sea muy similar, porque este bolo es mayormente dependiente de este par谩metro.
La diferencia entre un paciente de 140 kg y otro de 70 kg de la misma edad ser铆a solamente por el aclaramiento, cerca de 2,5 veces mayor.
Aqu铆 el cuestionamiento lleg贸 al preguntarse si es el aclaramiento depende del peso en forma lineal.
Un tema adicional en el modelo Schnider es que incluye un ke0 de 0,456 min-1, que en este caso implica que el equilibrio plasma-efecto se producir铆a en 1,7 min, mucho antes que lo descrito por Marsh y otros autores.
El problema de un equilibrio tan precoz es asumir que despu茅s de un bolo se ha producido un escaso decaimiento de la concentraci贸n por distribuci贸n y la Cp se equilibrar铆a con el efecto a concentraciones m谩s altas, implicando que el bolo requerido es menor.
Lamentablemente los datos presentados por Schnider en forma muy elegante no se ajustan a la pr谩ctica cl铆nica porque la metodolog铆a usada no es el escenario cl铆nico.
Para Schnider, entre los 30 y 80 a帽os la disminuci贸n del aporte es importante al inicio de la perfusi贸n (aproximadamente 20%), pero pierde relevancia en el tiempo porque despu茅s de 1 hora es menos del 10%.
Entonces no es claro que el modelo Schnider sea un modelo con adaptaci贸n para ancianos, como se pens贸 en un inicio.
El estudio original incluy贸 8 pacientes de m谩s de 65 a帽os pero solo uno mayor a 80.
Modelo de White
Recientemente Martin White present贸 un estudio 12 en el cual se agregan covariables de g茅nero y edad al volumen de distribuci贸n central (V1) y aclaramiento al modelo Marsh, reduciendo el sesgo de 12,6% a 3,2%.
Es el llamado modelo White.
Hasta ahora existen pocas evaluaciones prospectivas de los modelos, y menos a煤n en poblaciones particulares.
Recientemente Glen y Servin 13 estudian 9 pacientes con niveles plasm谩ticos de sangre arterial y muestra que el modelo de Schnider ser铆a el con menor sesgo.
Pero al analizar por fases, se observa que Schnider sobrestima las Cp en la inducci贸n y las subestima en la fase de decaimiento, lo que explica su mejor rendimiento global.
El modelo Marsh, a cualquier diana propuesta, aporta la misma cantidad de droga en una base de mg/kg, independiente de la edad o peso.
Los ancianos se manejan reduciendo la diana y los obesos, o reduciendo la diana o poniendo un peso menor al real.
Este peso de correcci贸n ha sido muy debatido.
Pero el avance en modelaci贸n dice que ser铆a deseable para reducir la variabilidad poblacional, agregar m谩s covariables a los modelos.
Junto a eso las ventajas que aporta el control del sitio de efecto, hacen deseable optimizar el par谩metro ke0.
Los modelos tambi茅n incorporan otras variables que pretend铆an mejorar su descripci贸n, por ejemplo, la masa magra como covariable de impacto en el modelo de Schnider de propofol y Minto de Remifentanil en las infusoras.
Estos usan la ecuaci贸n de James14 para masa magra incorporada en alg煤n par谩metro (Cl1 en el modelo Schnider).
El problema que aparece al usar masa magra como covariable fue la ecuaci贸n de masa magra misma, que decrece como valor en los hiper obesos.
A煤n no existe consenso cual ser铆a la ecuaci贸n a utilizar para el c谩lculo de masa magra.
En los obesos se intent贸 inicialmente corregir el modelo de Marsh en base a un peso de ajuste 17 ,18 (peso a usar: peso ideal + 0,4 (peso real-ideal)), pero 茅ste mostr贸 ser incluso m谩s inexacto que usar el peso real.
En el modelo de Schnider es a煤n peor el problema, porque tiene dos graves inconvenientes en esta poblaci贸n.
Primero el V1 fijo es un mal descriptor del obeso, que tiene un d茅bito cardiaco alto (aunque menor en t茅rminos relativos) lo que representa una expansi贸n del V1 y requerir铆a mayor masa de droga de inducci贸n para superar esta fase la mezcla.
Para el caso de los obesos, el problema nace en que si la ecuaci贸n de masa magra est谩 mal formulada y describe a los hiper obesos como con menor 铆ndice de masa, el valor del aclaramiento total es mayor.
Con estos datos, este grupo construy贸 un modelo integrado con los 26 pacientes mesom贸rficos originales de Schnider y 28 obesos, con los que describen que los vol煤menes de distribuci贸n son dependientes del peso total pero los aclaramientos deben ser corregidos alom茅tricamente a una potencia de 0,75.
Esta relaci贸n significa que la funci贸n de aclaramiento no crece linealmente con el tama帽o corporal del obeso.
Figura 2 Izq: Masa de droga aportada para mantener Cp 3 碌g/ml por el modelo Schnider, Marsh y Cort铆nez en una paciente mujer de 155 cm, 135 kg de peso, 34 a帽os.
Como se dijo, el primer modelo comercial de propofol incluido en el TCI Diprifusor fue el modelo de Marsh, que en sus par谩metros no considera la edad.
Es decir, tanto los Vd como los Cl son iguales entre j贸venes y ancianos del mismo peso, aportando la misma masa de droga a ambos grupos.
Otros modelos (Schnider y White) incluyen edad entre sus covariables, pero no hay estudios prospectivos de validaci贸n.
El modelo Schnider aporta inicialmente m谩s droga a un joven que a un anciano de igual peso pero despu茅s de una hora esta diferencia no crece m谩s.
El modelo de Schnider tiene un V1 tanto para j贸venes o ancianos, donde tampoco impacta el peso.
Entonces la masa para llenar el V1 es la misma en todo tipo de poblaci贸n y peso.
White cambia en todos los par谩metros y Marsh en ninguno.
Figura 4 Masa de droga administrada en el tiempo en j贸venes vs ancianos para los modelos White y Schnider en 2 horas de perfusi贸n TCI diana 3 碌g/ml.
Para aclarar estas dudas estudiamos a pacientes ancianos, entre 69 y 100 a帽os, encontrando que la predicci贸n de los modelos es pobre 21 .
El modelo de Marsh (Diprifusor) presenta errores absolutos de 60%; Schnider, originalmente recomendado para ancianos, tiene una subpredicci贸n de m谩s de 40%, es decir, las concentraciones calculadas son mucho m谩s bajas que las reales y el paciente est谩 mucho m谩s profundamente anestesiado de lo que se cre铆a.
El modelo de White es s贸lo levemente mejor, pero siempre fuera del rango aceptado.
Nuestros datos recientes estar铆an confirmando que los ancianos presentar铆an tiempos de instalaci贸n del efecto m谩s lento y un ke0 con impacto de la edad describe mejor el curso temporal a diferentes edades (Figura 5).
Este fen贸meno a煤n no ha sido incluido en los TCI de propofol comerciales.
Figura 5 El EC50 y ke0 seg煤n edad para el modelo de Schnider.
En un estudio de nuestro grupo 21 , que se ve en la Tabla 2, se observa que seg煤n el modelo usado, las masas de drogas para alcanzar los respectivos EC50 se diferencian mucho entre los j贸venes y ancianos con el modelo Schnider, pero menos con el modelo White.
Esto se explica porque White incluye correcciones en el V1 de edad y peso y Schnider no.
La respuesta m谩s definitiva se tendr谩 con un refinamiento del modelo espec铆fico para estas edades, donde la correcci贸n FC nos redefinir谩 si la mayor sensibilidad a propofol es un hecho o s贸lo un espejismo oculto en la deficitaria descripci贸n FC.
Consideraciones Pedi谩tricas
En ni帽os el proceso de describir la cin茅tica de propofol ha sido tambi茅n complejo y lento.
Los dos grandes modelos que se disputan la descripci贸n son los de Kataria 22 y Absalon 23 (Paedfusor).
Ambos tambi茅n tienen escasos estudios de validaci贸n prospectiva y son limitados a edades de los 3 a 12 a帽os.
En ni帽os peque帽os, entre 2 meses y 3 a帽os, Sep煤lveda y cols, estudian 41 ni帽os con muestras arteriales y confirma que ambos modelos son aceptables en la generalidad pero tienen errores no aceptables en fases espec铆ficas y cr铆ticas como la inducci贸n y decaimiento, lo que implicar铆a redise帽ar estos modelos para ni帽os peque帽os 35 .
Para los ni帽os menores de un a帽o la eliminaci贸n deber铆a ajustarse al proceso de maduraci贸n hep谩tica.
El modelo efector en ni帽os tambi茅n ha sido dif铆cil de dise帽ar.
Mu帽oz y col 24 , describen que para el modelo de Kataria y Paedfusor los tiempos de equilibrio post bolo son m谩s r谩pidos en ni帽os que en adultos.
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